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阿法替尼

阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。

中文名 阿法替尼 商品名称Gilotrif 英文名称afatinib 汉语拼音AFatinipian

药品说明

【适应症】适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。

【用法用量】GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用GILOTRIF。

【不良反应】最常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。

【注意事项】

(1)腹泻:腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。

(2)大疱和剥脱性皮肤疾病:阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱,起泡,和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。

(3)间质性肺病(ILD):在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。

(4)肝毒性:在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。

(5)角膜炎:在0.8%患者中发生。

(6)胚胎胎儿毒性:可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。

【规 格】40mg*28片/盒

药效及药代动力学

阿法替尼是一种口服药物,是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明,与安慰剂+最佳支持治疗相比,阿法替尼+最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者,未改善患者总生存,但显著改善了无进展生存期,提高了ORR和8周疾病控制率。另一项研究(LUX-LUNG2)结果显示,伴有常见EGFR突变类型的大多数(61%)患者接受阿法替尼治疗后,肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。

它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂,单抑制EGFR,BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究,Ⅰ期临床研究显示具有EGFR突变的NSCLC患者可获得令人鼓舞的结果,20%的患者得到持续性的PR(女性2例和男性1例),其中2例显示EGFR第19外显子的缺失,该突变类型多见于女性、非吸烟者和腺癌患者。BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示,具有EGFR突变的NSCLC患者,对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时,BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期临床研究中的出色数据,该药在2008年2月15日通过美国FDA的快速审批通道。目前即将进行一项国际多中心Ⅲ期临床试验,研究BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的NSCLC,这将为NSCLC患者带来一种可能性。

 

阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂,能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发,所以同时抑制多个ErbB家族成员(如EGFR, HER2, ErbB3 及ErbB4),能较有效地中断下游信息传导。

 

于癌细胞中,ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常,有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平,引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。

审批和使用

基于在临床研究的取得突破性疗效结果,阿法替尼早前被纳入美国食品及药物管理局(FDA)优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道,以加快提供突破性的药物予有需要的患者。

 

阿法替尼于2013年7月12日获美国食品及药物管理局(FDA)核准上市,作为新型一线治疗药物,应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失突变或外显子21(L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

欧盟药物管理机构(European Medicines Agency)亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局(TFDA)亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼药物上市。

 

两个研究一致显示“阿法替尼”延迟肿瘤生长的功效,证明其疗效显著及研究资料可靠。

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